Toch verliet ze de school en verhuisde naar New York, waar ze een contract tekende als model met het Elite Model Management. Daardoor verscheen ze op diverse Vogue-covers en werd ze de vervangster van Brooke Shields bij Calvin Klein-jeans. Haar wilde, rebelse seksuele uitstraling zorgde ervoor dat ze in Parijs en New York model mocht zijn voor top-fotografen als Richard Avedon, Irving Penn en Bruce Weber.
MacDowell, op dit moment 33 jaar, was sinds 1985 jarenlang het 'gezicht' van de cosmeticafirma L'Oreal. Voor deze job, die haar een exclusiviteits- contract bezorgde, verdiende ze een half miljoen dollar per jaar.
Haar filmdebuut beleefde ze naast Christopher Lambert in Greystroke: The Legend of Tarzan, Lord of the Apes (1984). MacDowells stem werd echter zo slecht bevonden, dat ze in deze film werd gedubd door de actrice Glenn Close.
Na St. Elmo's Fire en een Italiaanse miniserie volgde haar doorbraak met haar rol als onderdrukte vrouw in Steven Soderberghs Sex, lies, and videotape (1989). Deze film hielp Andie de brug van supermodel tot gewaardeerde actrice te slaan, en de negatieve kritiek naar aanleiding van Greystroke te laten vergeten. Ze won voor Sex, lies and videotape de Los Angeles Film Critics Award en kreeg een Golden Globe nominatie.
Daarna acteerde ze in films als Green Card (waarvoor ze opnieuw een Golden Globe nominatie kreeg), The Object of Beauty (met John Malkovich) en Hudson Hawk (naast Bruce Willis).
Fit en gezond zijn staat bij MacDowell op de eerste plaats. Ze is er om bekend dagelijks aan fitness en aerobics te doen en behoudt haar slanke figuur door vis, kip, rauwe groenten en vers fruit te eten. Ook haar kinderen krijgen dezelfde kost voorgeschoteld.
Andie MacDowell woont momenteel met haar echtgenoot, Paul Qualley, en haar twee kinderen in het Westen. Haar grootste uitdaging op dit moment is een rol in het theater. Als één van de mooiste vrouwen ter wereld is Andie klaar voor haar toekomst.