Het verhaal is eenvoudig maar daardoor tevens vrij beangstigend. Sutter Cane, een schrijver van nogal ongewone horrorromans, verdwijnt op een dag spoorloos. Zijn boeken beklijven de lezer zodanig dat je er hoofdpijn, depressies en zelfs paranoïde schizofrenie kunt aan overhouden. Geen wonder dus dat Cane zelfs de verkoopcijfers van een Stephen King overtreft! Omdat Canes nieuwe manuscript In the Mouth of Madness samen met hem verdween, huurt Arcane, de uitgeverij, al spoedig de detective John Trent in om het gouden zoontje op te sporen. Trent kan net ontsnappen aan de razernij van Canes agent, de enige die het manuscript reeds gelezen heeft. Het nieuwe boek blijkt dus nog ergere gevolgen te hebben op de lezers dan zijn vroegere werken.
Samen met Styles, Canes trouwe editor, gaat John Trent op zoek naar de sleutel tot de mysterieuze verdwijning. Hij belandt in het plaatsje Hobb's End, een dorpje dat op geen enkele kaart te vinden is. Niet moeilijk: Sutter Cane heeft het zelf uitgevonden. Trent vermoedt eerst dat hij in een publiciteitsstunt is beland om Canes nieuwe boek te promoten. Maar wanneer de zaken alsmaar vreemder en afschuwwekkender beginnen te worden, moet zelfs de cynische Trent toegeven dat de realiteit niet meer is wat ze ooit was. En dat is dan ook het begin van het einde.
De cast is al even indrukwekkend als de film zelf. In de rol van diabolische Cane vinden we Jurgen Prochnow terug, onder andere bekend uit Das Boot en het recentere Body of Evidence. Sam Neill geeft op schitterende wijze gestalte aan de droge, soms zelfs sarcastische detective John Trent. Styles, de vrouwelijke noot in de film, wordt vertolkt door Julie Carmen (Gloria), die hiermee een vrij mat en dubieus personage neerzet. Zelfs oude rot in het vak Charlton Heston verschijnt even als Canes uitgever.
In the Mouth of Madness is in de eerste plaats een vrij zonderlinge film. De hele tijd vraag je je af waar alles naartoe zal leiden. De plot is dan ook verrassend, wrang en cynisch tegelijk. Carpenter brak in die zin (gelukkig) de Hollywoodtraditie van het happy end. Net zoals in oudere films van de horrorspecialist, vinden we vaak leuke zelf-parodiërende trekjes terug. Carpenter werkte ook mee aan de soundtrack, die veelal bestaat uit rauw en brutaal gitaargeweld en zelfs contrasteert met de gruwelijke beeldenstorm, die vooral niet weggelegd is voor de gevoelige zieltjes onder ons. U weze gewaarschuwd!