Net als alle andere animatiefilms was ook de productie van Monsters Inc. een werk van lange adem. Nadat de eerste Toy Story film met overdonderend succes in de filmzalen was onthaald, kreeg regisseur Pete Docter van Pixar-god John Lasseter de opdracht na te denken over wat er na A Bug's Life (toen in productie) zou komen. Pas vijf jaar later zouden de vruchten van die hersenpijniging op het grote scherm te zien zijn. De eerste 18 maanden werden gebruikt voor de ontwikkeling van het concept. Samen met zijn creatief team brainstormde Docter over mogelijke verhaallijnen. Lasseter, die als de grote creatieve drijfveer van Pixar overal in betrokken is, kwam met het idee af dat de monsters, wiens taak het is om kinderen in hun slaap te doen schrikken, zelf doodsbang zijn van kinderen. Het zou de kiem zijn van tal van uitermate grappige scènes.
Duizenden sketchen en kleurentekeningen passeerden tijdens die eerste maanden de revue. Uiteindelijk werd een tijdelijke videomontage gemaakt met die stilstaande beelden, samen met een soundtrack ingesproken door enkele Pixar-medewerkers. Bij Pixar is echter het verhaal heilig zodat tijdens de gehele productie aanpassingen werden aangebracht wanneer bleek dat delen van het verhaal niet perfect werkten. Uiteindelijk werd er zo genoeg creatief materiaal geproduceerd om vier tot vijf langspeelfilms te maken.
Eén van de grote problemen waar men tijdens deze aanloopperiode mee geconfronteerd werd, was het feit dat de film tegelijkertijd een beetje angstaanjagend moest zijn, maar anderzijds ook aantrekkelijk. De film handelt over monsters waar kinderen wel degelijk nachtmerries over krijgen, dus ze moesten er ook wel een beetje angstaanjagend uitzien, maar anderzijds kon Pixar moeilijk z'n doelpubliek buitenjagen. Niettegenstaande het vele gepieker bleek echter dat ook Pixar zich wel eens kan vergissen. Tijdens een preview gingen de kinderen in de zaal lopen bij de angstaanjagende eerste scène, zodat die in zeven haasten moest herschreven en herfilmd worden.
Nadat het design van de monsters op papier was vastgelegd, werd van de belangrijkste monsters een maquette in klei gemaakt. Hierop werd een raster getekend zodat men met een speciale pen het model kon digitaliseren of in de computer brengen. Sullivan, de reusachtige goedhartige superverschrikker, zou uiteindelijk de grootste uitdaging worden. Hij was immers bedekt met lange haren, één van de grote heilige gralen van computeranimatie. Het research & development team van Pixar werd daarom reeds van in het begin van de productie op de probleem gezet. Tegelijkertijd moesten ze zich ook buigen over de realistische beweging van kleren, vermits Docter wou dat het kleine meisje Boo een veel te grote T-shirt aanhad. Om het R&D team nog wat meer stress te bezorgen, eiste hij verder dat het animatieteam geen enkele hinder mocht ondervinden van de haar- en klerenproblematiek.
Omdat Sullivan met al zijn haarproblemen in bijna elk shot voorkwam, werd bij Pixar een nieuw departement in het leven geroepen dat zich bezig zou houden met alle (haar- en kleer-)simulaties en effecten. Galyn Susman was het hoofd van dit Shots departement. Een speciale digitale kam werd ontwikkeld en telkens een beeld van Sullivan werd berekend, liet de simulator het haar helemaal opnieuw groeien.
Terwijl de programmeurs zich bogen over de technische problemen, begon een team van modellers alle karakters digitaal te modelleren, waarbij ze zich vaak baseerden op de anatomie en skeletstructuur van echte dieren. De grote uitdaging was hier vooral de enorme diversiteit, namelijk meer dan 150 sterk uiteenlopende karakters. Nadat de modellen klaar waren kon het animeerteam in gang schieten onder leiding van Glenn McQueen en Rich Quade. Hiervoor konden ze zich baseren op de soundtrack die na het vastleggen van het script in meerdere sessies werd opgenomen met onder meer John Goodman en Billy Crystal. Normaalgezien gebeuren de stemopnames voor animatiefilms acteur per acteur. Deze keer echter kon men een aantal sessies zo plannen dat Goodman en Crystal samen hun stemmen konden inspreken, met een beter wisselwerking tot gevolg. Uiteindelijk zou het animatieteam zo'n twee volle jaar bezig zijn met de animatie. En terwijl wij nu kunnen genieten van de vijf jaar durende queeste is het 600-koppig team al weer volop bezig met hun volgende huzarenstukje.