De producenten benaderden in eerste instantie zombielegende George A. Romero (Dawn of the Dead) om het script te schrijven en de regie te voeren. Hij schreef een script dat veel gemeen had met het spel, maar de extreem hoge eisen van de mensen bij Capcom deed hen besluiten om Romero te ontslaan. Het was om deze reden dat het erg vreemd aanvoelde dat een vakman als Romero aan de kant gezet werd voor Paul W.S. Anderson, een filmmaker wiens repertoire tot dan toe in het meest positieve geval middelmatig genoemd kon worden. Hij maakte de deels geslaagde sciencefiction-horrorfilm (Event Horizon), het abominabele Soldier en een ondermaatse videospelverfilming getiteld Mortal Kombat. Hoe hij een prestigieus project als Resident Evil wist te bemachtigen, was een raadsel. Het meest voor de hand liggende antwoord hierop zou kunnen zijn dat de producenten heel erg grote dollartekens in de ogen kregen toen ze hoorden dat Anderson een trilogie in gedachten had voor Resident Evil bestaande uit: Resident Evil: Ground Zero, Resident Evil: Apocalypse en Resident Evil: Outbreak.
Als we kijken naar het verhaal van Resident Evil (dat door de gebeurtenissen van 11 september zijn ondertitel Ground Zero liet vallen) in het licht van een grotere trilogie, dan is het Anderson vergeven dat hij in dit eerste deel geen personages gebruikt uit het spel (dit in tegenstelling tot het script van Romero). De overeenkomsten tussen de film en het spel zijn te vinden in het virus, de grote Umbrella Corp, en de zombies. Daarnaast begint de film in een groot landhuis, wat een verwijzing is naar de omgeving van het spel. Als laatste overeenkomst is er het personage Matt, die in de volgende film nog een grote rol gaat spelen. Het verdraaien van de feiten en het weglaten van personages zal ongetwijfeld kwaad bloed zetten bij die-hard fans van de serie, maar voor deze mensen geldt het advies: nog even wachter en alles komt goed.
In plaats van de weggelaten elementen krijgen we Alice (Milla Jovovich), een dame die van wanten weet. Het enige probleem is: ze is haar geheugen kwijt. Samen met een groep zwaar getrainde commando's gaat zij het ondergronds laboratorium The Hive binnen waar een dodelijk virus heeft huisgehouden. Hierdoor is de complete populatie van het laboratorium veranderd in zombies (inclusief de waakhonden). Het is zaak om de bron van al deze ellende te vinden en deze uit te schakelen om zo de faciliteit voorgoed af te kunnen sluiten voor de buitenwereld. Dit gaat uiteraard niet zonder slag of stoot en voordat de groep het goed doorheeft bevinden onze helden zich tot aan hun nek in de zombies en vallen zij één voor één ten prooi aan de moordlustige monsters.
Anderson heeft voor zijn script heel erg goed gekeken naar de twee beroemdste werken van Lewis Carroll: Alice's Adventures in Wonderland en Through the Looking Glass. Naast dat de hoofdpersoon de naam Alice draagt, zijn er ook minder opzichtige verwijzingen naar deze klassieke werken. De grote boosdoener in Resident Evil is The Red Queen; om de surreële wereld van The Hive te betreden moeten de commando's door een grote spiegeldeur (een verwijzing naar het vergrootglas); en het beruchte virus wordt getest op een wit konijn. Wie goed oplet aan het einde van de film vindt ook nog een leuke verwijzing naar Romero's Dawn of the Dead: een krant met exact dezelfde kop als in Dawn of the Dead, "The Dead Walk".
Het vertrouwen in het vermogen van Anderson was niet al te groot toen het nieuws naar buiten werd gebracht dat hij het script ging schrijven en ook nog eens de regie ging voeren. Iedereen die de film voor het uitkomen al afgeschreven had, moest daar toch deels op terug komen, want Resident Evil bleek een amusante bedoening. Toegegeven: Resident Evil is geen meesterwerk. De film heeft vooral te kampen met een script dat overloopt van de goedkope dialogen en schaamteloze rip-offs van andere zombiefilms (ironisch genoeg vooral de films van Romero). Toch bekruipt je bij het kijken van Resident Evil het gevoel dat we in Anderson een nieuwe koning hebben voor de pulp-actie-horror-sciencefiction film.
Een eigenschap in veel van de film die gemaakt zijn door Anderson is dat ze een enorme hoeveelheid sfeer hebben. Anderson is een uitstekende regisseur als het aankomt op het samenstellen van een dramatische compositie om zo het uiterste te halen uit de kleinste dingen. Zijn decors zien er altijd gelikt uit waardoor veel van de minder geslaagde elementen in zijn films hem vergeven worden. De monsters zijn in Resident Evil over het algemeen eng genoeg om een gevoelig aangelegde persoon op het puntje van zijn of haar stoel te doen zitten. Alhoewel doorwinterde kijkers van horrorfilms echter niet heel erg veel nieuws zullen ontdekken in deze film.
Op het gebied van het regisseren van acteurs komt Anderson helaas minder goed uit de verf. De toch al houterige dialogen worden als vervelende verplichtingen opgedreund door de cast om vervolgens weer over te gaan in een serie flitsende actiescènes. Maar wat maakt het allemaal uit; Resident Evil is een uitstekende berg pulp zolang de verwachtingen maar niet al te hoog ingeschaald worden. Dit is popcorn filmmaken van de hoogste orde en is dat erg? Nee, op zijn tijd is het wel eens lekker om achterover te leunen en je zonder gene te laten vermaken. Resident Evil is hiervoor een uitstekend middel. Jammer dat de sequel dat niet is.